临床试验方案增补对临床试验结果和费用的影响

动物模型设计方案是保障动物模型顺利有序积极开展的前提，其理应拟定并批准就不宜严谨执行者。在具体的动物模型积极开展过程底下，有时对动物模型设计方案不对必要完成修正。但是，如果修正毕竟谨慎的话，就可能因素到试验车结果、试验车心率和试验车经费。

长期以来，对于精细化工的公司和CRO的公司而言，因动物模型设计方案的修正而致使的原先外的延期、底下断和费用都是愈来愈大的终究。尽管拥有严谨和深入的结构上送审和批准流程，大多数草稿的设计方案还是才会修正多次，特别是III期量化。

新泽西州塔夫茨口服开发设计量化底下心(Tufts CSDD)与15家大底下型精细化工的公司和CRO的公司合作，收集2010至2013在此期间836个I期-IIIb期或IV期的亚洲地区动物模型设计方案，并对相不宜的984次设计方案修正完成量化，以理解如何管理者和减小原先外的大量费用，以及对已草稿设计方案做重大转变而致使的量化延期情况下。明确见表1。

量化只量化了重大突破的、亚洲地区性的设计方案修正。即在亚洲地区之内、经过委员才会或者管制该机构首肯，还并不需要结构上批准的才能推行的修正。仅局限某个国家的修正被无关在外。

进行这项量化的的公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、曼恩毓秀、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验车设计方案底下，有57%经历了据估计一次的重大突破修正，不等每个设计方案有2.1次重大突破修正，其底下31个设计方案修正次数超过5次。另外，I期、II期和III期设计方案的不等修正次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破修正底下，2015年数据库为45%被进行的的公司当作“部分”或“实质上”可以不致的。可以不致的修正还包括：设计初步设计缺陷、叙述前后不一致以及入组标准不行不通。这类修正在2010年的量化设计方案底下比例为33%。另外，每3个重大突破修正底下就有1个被定义为“实质上不可不致”，还包括生产上的波动和管制该机构承诺的修正。见表2。

重大突破修正大多数遭遇在入组收尾(62%)，其底下23%遭遇在首名病人第一次用药前。15%的重大突破修正遭遇在停止入组后。就修正推动者而言，74%由申奥方发起，20%是因为管制该机构的承诺而完成的，另外有6%是由于主要量化者的因素。

修正使得量化等待时间愈来愈长，基本量化持续性等待时间和用药心率分别不等降低了18%和64%。不等来看，与很难修正设计方案的量化相比，遭遇据估计1次重大突破修正的量化持续性等待时间要长3个年初(580天vs 490天)。

从开发设计成本来看，修正后的量化设计方案通常比未修正前具体择优和入组病变数明显降低。另外，重大突破修正的推行并不需要费用开发设计成本，II期和III期设计方案的1次修正所牵涉到的同样额度底下位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破修正既才会对择优和入组起到不遗余力的功用，但也才会引发愈来愈长的用药心率和很高的额度。本量化标示出，一个典型的修正才会降低65天的量化心率(底下位值)。降低的等待时间底下，46%用于执行者所并不需要的转变。而总等待时间表的43%与获高管层以及委员才会批准相量化结果标示出，III期量化的一项重大突破修正的开发设计成本的底下位值是53.5万美元，比起初预计的要高。这个十进制仅反映同样开发设计成本，而且因为进行核查的的公司只统计数据了部分开发设计成本，这个十进制并不明晰。修正设计方案致使的高达的同样开发设计成本是变愈来愈供不宜商履约以及额外支付给委员才会的额度。而因此降低的间接开发设计成本无疑远高于同样开发设计成本。据估算获得成功开发设计一个化学合成的额度(同样开发设计成本连带与临床开发设计的人力和设施相关的开发设计成本)，推行一项III期量化设计方案的重大突破修正致使的间接开发设计成本的总人数比同样开发设计成本高3-4倍。

设计方案修正愈来愈长了临床量化持续性的等待时间，最大的代价是延期了市场竞争上不宜用取而代之病人分析方法和那些并不需要得到这些本品的病变的等待时间。很多的公司都早就理解到，不宜减小大量修正设计方案的情形遭遇。

要减小不必要的设计方案修正，要对上游的研发原先和设计初步设计过程完成极为重要的改进。目前愈来愈多的的公司采用预测性的量化，以在早期决策收尾设法减小设计方案修改阈值。针对设计方案修正积极开展先前量化，还包括评估设计方案修正执行者对等待时间因素，对量化底下心执行者高效率颗粒度量化，以及理解进行量化的病人的经验。

当前的口服开发设计处于很高的安全性、愈来愈低的高效率和很高的投资生态底下，减小可不致的设计方案修正，可以难以实现和额度，这样一来资源的重新分配，并推动量化很高效的执行者。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

出处转载于《国际本品检查动态量化》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5